【Org. Lett.】北京師范大學侯國華課題組：銠催化α-氨甲基丙烯酸酯不對稱氫化實現手性β-氨基丙酸酯的對映選擇性合成

Org.Lett.
京師范大學侯國華
手性β-氨基丙酸酯
銠催化

科學縱橫 2025/10/25

背景介紹

手性β-氨基丙酸酯是一類重要的結構單元，廣泛存在于眾多藥物分子和生物活性分子中。例如，SJ-733作為一種有效的PfATP4抑制劑，最近被確定為治療瘧疾感染的臨床評估候選藥物。N-取代的β-氨基丙酸酯衍生物在制備β-內酰胺抗生素（如他唑巴坦）的核心結構中發揮重要作用。小分子化合物BMS-961955是一種激酶抑制劑，靶向特定激酶用于治療病毒感染或炎癥性疾病。因此，開發高效合成手性β-氨基丙酸酯的方法具有重要意義。

在過去的幾十年中，過渡金屬（如Ru、Rh、Ni）催化的β-酰氨基丙烯酸酯不對稱氫化取得了顯著成果，被認為是合成手性β-氨基酯的關鍵方法。N-酰基的螯合輔助作用對于實現高反應活性和對映選擇性至關重要。然而，在底物制備過程中引入N-酰基保護基以及在氫化產物中去除該保護基是該方法的缺點。盡管已有一些未保護烯胺的不對稱氫化報道并取得了良好結果，但這類底物的高效催化劑仍然非常有限。令人驚訝的是，目前尚無關于α-氨甲基/α-酰氨甲基丙烯酸酯不對稱氫化合成β-氨基丙酸酯的報道，這可能是因為N-酰基距離雙鍵太遠而無法發揮輔助配位作用。

研究思路

受到過渡金屬催化不對稱氫化合成手性α-氨基酯的重大成就以及手性β-氨基丙酸酯合成重要進展的啟發，結合我們之前在多種底物不對稱氫化方面的成功經驗，本文報道了銠催化的α-氨甲基丙烯酸酯高效不對稱氫化，以高達99%的對映選擇性得到一系列手性β-氨基丙酸酯。該方法具有溫和的反應條件、廣泛的底物范圍和優異的反應活性與對映選擇性。更重要的是，該策略也適用于未保護的仲α-氨甲基丙烯酸酯，能夠以高達98%的對映選擇性得到游離的手性仲β-氨基丙酸酯。

條件優化

以(E)-甲基-3-苯基-2-((N-苯基乙酰胺基)甲基)丙烯酸酯(1a)為模型底物，使用幾種市售手性磷配體（包括(S)-Binap (L1)、(R,R)-f-spiroPhos (L2)、(R)-SDP (L3)、(S)-SegPhos (L4)、(R)-MonoPhos (L5)和(R,R)-Ph-BPE (L6)）與金屬前體[Rh(COD)Cl]2組合，在80 atm H2、MeOH中60°C反應24小時進行不對稱氫化條件優化。研究發現大多數配體（L1、L3、L4和L6）在該氫化反應中效果不佳，轉化率和對映選擇性都很低。雖然使用單膦配體(R)-MonoPhos (L5)可提供73%的轉化率，但對映選擇性太低（3% ee）。

令人高興的是，配體(R,R)-f-spiroPhos (L2)以完全轉化率和98% ee的優異對映選擇性得到手性產物2a，這可能歸因于該配體的富電子和剛性特性。使用Rh(COD)2BF4和Rh(COD)2PF6前體時，兩者都顯示出高活性并提供完全轉化，但只有中等對映選擇性。為了探索溶劑效應，在甲苯、THF、1,4-二氧六環和二氯甲烷（DCM）等其他溶劑中進行氫化。雖然在甲苯、THF或1,4-二氧六環中可以實現高或完全轉化，但對映選擇性明顯下降。除了MeOH外，使用DCM也能以96%轉化率和98% ee提供所需產物。

值得注意的是，即使在室溫下使用低得多的氫壓（20 atm）進行氫化，也能實現完全轉化并保持對映選擇性。然而，進一步降低壓力會導致轉化不完全，盡管對映選擇性略高。顯著的是，氫化反應可以在更短的反應時間（12小時）內完成，而對映選擇性沒有任何降低。最終確定了氫化的優化反應條件：由[Rh(COD)Cl]2和(R,R)-f-spiroPhos組成的催化劑體系，在MeOH中，20 atm H2，室溫反應12小時。

底物拓展

在優化反應條件下，合成了一系列(E)-α-氨甲基丙烯酸酯并進行了不對稱氫化。研究表明催化劑與底物芳環上的各種取代基具有廣泛的兼容性，以良好至優異的產率（95-99%）和對映選擇性（高達98% ee）得到所需產物2a-2s。研究表明苯基對位取代基對反應活性和對映選擇性沒有明顯影響，均能實現高收率和優異對映選擇性。例如，帶有給電子基（Me或MeO）或吸電子取代基（F、Cl、Br、CF3和NO2）的底物1b-1h可以完全氫化，以優異的對映選擇性（93-98% ee）定量提供所需產物2b-2h。

然而，當取代基位于間位（1i-1m），特別是苯環鄰位時（1q-1s），觀察到反應活性或對映選擇性降低，需要更苛刻的條件才能完全轉化，這可能歸因于空間位阻效應。例如，鄰位取代底物1q和1r僅提供中等對映選擇性（分別為73%和52% ee）。此外，1-和2-萘基底物（1o和1p）也可以轉化為產物2o和2p，產率高，對映選擇性分別為92%和97% ee，盡管需要稍多的催化劑負載量。

發現2-噻吩基底物1n也可以成功氫化，得到相應產物2n，對映選擇性為97% ee，但需要更高的氫壓和溫度才能獲得令人滿意的轉化率，這可能歸因于硫原子的配位效應。最后，通過單晶X射線衍射分析明確確定了化合物2p的絕對構型為R。受β-芳基良好兼容性的啟發，隨后研究了N-取代基對銠催化不對稱氫化的影響。

研究發現，在優化反應條件下，N-丙酰基和N-三氟乙酰基底物3a和3b都可以氫化，以相當優異的對映選擇性（97-98% ee）和產率（98-99%）得到相應的手性產物4a和4b，與N-乙酰基底物1a得到的結果相當。但N-琥珀酰亞胺基底物3c提供的產物對映選擇性較低，為91% ee。類似地，(E)-乙基-3-苯基-2-((N-苯基乙酰胺基)甲基)丙烯酸酯3d也可以轉化為手性產物4d，產率97%，對映選擇性高（95% ee）。

此外，N-取代苯基無論帶有給電子還是吸電子基團，在間位或對位都對反應活性或對映選擇性沒有明顯影響，可以得到具有相似產率和ee值的相應產物4e-4k。受上述有希望結果的鼓舞，進一步探索了更具挑戰性的未在氨基上進行酰基保護的底物的不對稱氫化。此外，還研究了烷基底物3l，但僅觀察到59%產率和15% ee。

更重要的是，研究表明這些底物5a-5e也適用于該催化劑，可以順利氫化，以優異的產率（98-99%）和高對映選擇性（高達98% ee）生產相應的游離手性仲β-氨基丙酸酯6a-6e。這些結果不僅證明了催化劑對游離氨基的良好耐受性（游離氨基通常表現出強配位效應，能夠毒化或失活手性催化劑），而且避免了去除保護基，便于氫化產物的進一步功能化。

應用研究

為了進一步說明該方法的實用性，使用顯著較低的催化劑負載量（0.05 mol%）進行了底物1a的克級規模氫化。底物仍然可以完全轉化為相應的手性產物2a-1，產率98%，對映選擇性93% ee，實現了2000的高周轉數。此外，獲得的氫化產物可以容易地轉化為其他重要的酰胺分子。例如，產物2a被有效水解為相應的2-芐基-3-(N-苯基乙酰胺基)丙酸7，產率96%，然后以高產率和91% ee的高對映選擇性轉化為手性酰胺8。值得注意的是，獲得的氫化產物6a可以成功轉化為β-內酰胺10，產率良好，對映選擇性90% ee。

機理研究

為了深入了解不對稱氫化的可能催化機制，進行了氘代標記實驗。使用D2在甲醇中進行模型底物1a的銠催化不對稱氫化。得到的產物2a-D-1在α-和β'-位都顯示出氘摻入，氘富集度分別為0.97和0.95。當氫化在CD3OD中使用H2進行時，在產物2a-D-2中未檢測到氘摻入。這些結果表明氫化僅發生在C=C鍵上，沒有同位素交換或溶劑參與還原過程。基于氘代標記實驗，提出了該氫化的合理機理途徑。催化循環始于H2與Rh(I)/(R,R)-f-spiroPhos配合物A的氧化加成，生成Rh(III)氫化物中間體B。隨后底物1與B配位形成中間體C，接著C=C鍵遷移插入Rh-H鍵得到中間體D。最后，還原消除釋放手性產物2并再生活性Rh(I)催化劑A，從而完成催化循環。

總結

本文報道了銠催化α-氨甲基丙烯酸酯不對稱氫化方案用于合成β-氨基丙酸酯，實現了高收率、優異對映選擇性（高達99% ee）和高催化效率（TON=2000）。該方法為結構多樣的手性β-氨基丙酸酯提供了高效和對映選擇性的途徑。更重要的是，該策略也適用于仲游離α-氨甲基丙烯酸酯，并且高效。它實現了該類底物的首次不對稱氫化，以高達98%的對映選擇性提供仲β-氨基丙酸酯。