近日，三峽大學王能中/黃年玉/姚輝團隊報道了一種α,β-不飽和酮與MBH酯的化學多樣性串聯反應的新方法，通過有機膦介導或PIII/PV=O氧化還原循環催化，選擇性合成多種雙環化合物，例如氮雜雙環[3,3,0]辛烷、全碳雙環[3,3,0]辛烷、氮雜雙環[4,3,0]壬烷以及全碳雙環[4,3,0]壬烷。相關成果發表在Organic Letters上，第一作者為2023級碩士研究生劉晏妃與2024級碩士研究生陳勇，通訊作者為王能中、黃年玉和姚輝。

研究內容

雙環[n,3,0]烷烴和氮雜雙環[n,3,0]烷烴（n = 3, 4）廣泛存在于多種天然產物、藥物和生物活性分子中（如圖1）。因此，開發一種無需金屬，步驟簡潔，條件溫和的合成方法對于藥物以及天然產物的合成有著重要的研究意義。

圖1. 代表性雙環[n,3,0]烷烴。圖片來源：Org. Lett.

眾所周知，γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮是一種多功能有機合成子，兼具氮親核位點與Michael受體，可以構建氮雜環結構。此外，碳鏈的長度可以調控，從而選擇性地形成五元或六元環結構。而MBH碳酸酯是一種早已被公認的多功能結構單元，能夠輕松參與各類反應。因此，兩種底物之間一定存在著很多競爭關系，如啟動位點的選擇、啟動順序的先后以及環化路徑等。

基于該團隊在γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮（Chin. J. Chem. 2025, 43, 2181; Org. Chem. Front. 2025, 12, 2212; Chin. J. Org. Chem. 2025, 45, 2139; Org. Chem. Front. 2024, 11, 236）和MBH酯（Chem. Commun.2025, 61, 15433; Org. Lett. 2024, 26, 10651; Org. Lett. 2024, 26, 7576; Chem. Commun. 2024, 60, 6773）兩方面的研究基礎，克服了上述難題和挑戰，將γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮與MBH酯作為底物，通過膦介導多米諾環化反應，高效簡潔地構建了全碳雙環[n,3,0]烷烴及氮雜雙環[n,3,0]烷烴（如圖2）。

圖2. 研究背景與反應設計。圖片來源：Org. Lett.

為了證明上述反應的機理，作者采用了控制實驗，通過降低催化劑當量、縮短反應時間等方法，順利獲得了中間體9，從而證實了上述反應可能的反應機理（如圖3）。

圖3. 機理驗證。圖片來源：Org. Lett.

基于上述實驗結果和相關文獻的報道，作者提出了一種合理的反應機制 (如圖4)。首先，MBH酯在膦催化劑的進攻下，離去一分子的CO2和一分子叔丁氧負離子，形成中間體A。然后，叔丁氧負離子奪去烯酮1ba的氮氫，形成中間體B。接下來，中間體A和中間體B之間發生親核取代反應，生成化合物9并釋放PBu3。隨后，PBu3進攻化合物9，生成中間體C，該中間體通過分子內邁克爾加成反應轉化為中間體D后異構化生成E，并發生分子內Wittig反應，生成目標產物4b，同時產生等量的氧膦作為副產物。最后，通過Ph2SiH2將氧膦還原為叔膦，從而開始下一輪的催化循環。

圖4. 可能反應機理。圖片來源：Org. Lett.

綜上所述，該團隊首次實現了烯酮與MBH碳酸酯在磷介導下發生的多米諾反應，成功構建了多種5/5和6/5稠環結構。特別值得一提的是，該反應還可以通過使用R3P=O作為預催化劑，以硅烷為還原劑，采用PIII/PV=O的氧化還原循環體系，實現該反應的催化循環。這項工作提供了一種簡潔、溫和的合成策略，在藥物及天然產物合成中具有潛在的應用。

基金信息

以上研究成果促進了團隊在活性天然產物合成及應用方面的深入理解，上述工作得到了國 家自然科學基金（22207063）、三峽大學“能源和環境材料化學學科創新引智基地”（111引智基地，D20015）、湖北省自然科學基金宜昌創新發展聯合基金（2025AFD262）、湖北省中央引導地方科技發展基金（2024BSB016）、天然產物研究與利用湖北省重點實驗室（三峽大學）開放基金（2024NPRD03-2024NPRD05）的資助。

導師信息

王能中

理學博士，校聘教授，碩士生導師，入選湖北省海外高層次人才“BR計劃”。2018年5月畢業于華東師范大學，獲理學博士學位（導師：姜雪峰 教授）；2018年10月至2022年1月在新加坡國立大學從事博士后研究（合作導師：盧一新 院士）；2022年3月以青年拔尖人才加入三峽大學生物與制藥學院，主要從事藥物和活性天然產物全合成、有機催化反應新方法的研究。主持/參與國 家自然科學基金、湖北省自然科學基金、湖北省教育廳基金、宜昌市自然科學基金等10余項。在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep., Chin. Chem. Lett., Chin. J. Chem., Org. Chem. Front., Org. Lett., Chem. Commun.等國際期刊上發表SCI論文近50篇，申請國內（際）專利20余項，目前12項獲得授權。

黃年玉

教授，1979年生，漢族，三峽學者，天然產物研究與利用湖北省重點實驗室主任，制藥工程學科主任；主持國 家自科基金、湖北省教育廳項目等，在研企業委托藥物合成工藝開發研究項目7項，以第一或通訊作者發表SCI論文100余篇，申報國 家發明專利50余項，已授權專利20余項；獲湖北省自然科學二等獎和三等獎各一次、中國民族醫藥科學技術二等獎和湖北省科學技術進步二等獎各一次；獲得湖北省優秀碩士學位論文指導獎一次，校優秀碩士論文指導獎兩次，省優學士論文指導獎四次；指導大學生獲得湖北省化學化工成果競賽一等獎7次、二等獎8次。近年來一直擔任Eur. J. Med.Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、有機化學等期刊的審稿人。

姚輝

校聘教授，湖北省“百人計劃”特聘教授，碩士生導師，博士后合作導師。2018年獲新加坡南洋理工大學博士學位（導師：劉學偉 教授），受邀參加首屆三峽大學首屆青年學者論壇，于2019年1月加入三峽大學生物與制藥學院。2020年入選湖北省“百人計劃”創新人才項目。主持國 家自然科學基金青年項目、湖北省自然科學基金、湖北省教育廳重點項目等項目，參與國 家“重大新藥創制”科技重大專項、國 家自然科學基金委員會與新加坡國 家研究基金會合作研究項目等。目前已在ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett.等期刊發表論文50余篇；RSC出版的英文專著一章；已授權發明專利12項、國際專利1項。近年來一直擔任Chem Catalysis, Organic Letters, Chinese Journal of Chemistry等期刊的審稿人。

論文信息

Yanfei Liu?, Yong Chen?, Cheng Deng, Hui Yao*, Linxuan Li, Long Wang, Nianyu Huang*, Nengzhong Wang*

Synthesis of Bicyclo[n,3,0]alkanes and Aza-Bicyclo[n,3,0]alkanes by Phosphine-Mediated Domino Reaction of Enones with Morita–Baylis–Hillman (MBH) Carbonates

Org. Lett. 2025,

DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03510.

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