在當代有機化學領域，富含sp3雜化骨架的分子結構是重要的合成目標，這得益于其優良的藥理學特性及較高的臨床成功率。其中，含C(sp3)?N(sp3)鍵的叔胺尤其受關注—近期美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物中，超過80%含有至少一個飽和氮雜環，而近半數氮雜環為全飽和結構（圖 1A）。典型實例包括哌啶、吡咯烷、哌嗪和嗎啉，這些均屬于現代治療藥物中十大最常見雜環結構，且在市售藥物中，這些環系多以氮官能化形式存在。

氮雜環卡賓（NHC）前體近年來已成為溫和、穩定的醇類原位活化劑，可實現多種脫氧型金屬光氧化還原交叉偶聯反應。在此研究框架下，作者近期報道了一種凈氧化型、銅介導的醇與N(sp2)偶聯伙伴的脫氧C?N偶聯反應（圖 1B）。然而，該反應條件對N(sp3)雜化的類似物無效。事實上，通過金屬光氧化還原催化合成叔胺仍是合成化學領域長期存在的挑戰，這在很大程度上源于兩個基礎性問題：

第一，構建C(sp3)?N(sp3)鍵所需的還原消除步驟本質上難以發生—這一方面是因為金屬?氮鍵鍵能較高，另一方面是由于C(sp3)?N(sp3)還原消除需克服較高的重組能，從而產生較高的動力學能壘。目前，能通過高效C(sp3)?N(sp3)還原消除生成叔胺產物的案例十分有限。第二，叔胺的氧化電勢相對較低（相對于飽和甘汞電極（SCE），E??≈1.0 V），易被光催化劑氧化，進而導致產物抑制。氧化反應會生成氨基自由基陽離子，這類物種易發生分解，在堿性環境下尤為明顯?，F有成功策略要么采用較難發生還原猝滅的光催化劑（如十鎢酸根陰離子），要么依靠快速反向電子轉移以減少分解，且無需使用強堿。

作者通過開發新型金屬光氧化還原體系解決這些局限性，該體系需既能促進C(sp3)?N(sp3)還原消除，又能減少胺產物的有害氧化（圖 1C）。鑒于NHC?醇加合物的氧化電勢溫和（相對于SCE，E??≈0.9 V），作者推測在適宜的氧化還原條件下，其氧化反應可能優先于叔胺產物的有害氧化。同時，進一步使用經還原活化的N(sp3)偶聯伙伴，以避免采用會促進產物降解的凈氧化條件。基于這些考量，作者確定N?羥基胺酯是易于獲取的脂肪胺前體—其較弱的N?O鍵易被低價金屬發生氧化加成。

在反應開發過程中，作者選擇N-芐氧羰基-4-羥基哌啶與N-羥基嗎啉酯作為模型底物。如圖2所示，在鎳金屬光氧化還原條件下，加入市售氯化鎳（II）催化劑、醇活化劑、氮雜環卡賓-1（NHC-1）、奎寧環堿以及體積比1:1的甲基叔丁基醚/甲醇（MTBE/MeOH）溶劑，可生成目標C(sp3)?N(sp3)偶聯產物。在所考察的羥基胺酯中，新戊酸酯的反應效果優于苯甲酰酯、乙酰酯及金剛烷甲酸酯。

本研究優化過程的關鍵在于篩選不同輔助配體，以促進具有挑戰性的C(sp3)?N(sp3)還原消除反應。值得注意的是，二-叔丁基聯吡啶（dtbbpy，鎳金屬光氧化還原催化中常用的配體）無法使反應生成產物。而增加聯吡啶骨架2,2′位的空間位阻，能顯著提高產率?；谶@一趨勢，作者考察了一系列具有空間位阻的6,6′-雙烷基取代dtbbpy衍生物（圖 2），其中6,6′-雙(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-2,2′-聯吡啶被證實是最優配體。本研究首次將該配體應用于交叉偶聯反應。加入化學計量的鄰苯二甲酰亞胺以防止鎳氧化加成復合物分解后，目標偶聯產物的產率優異（78%）。

將上述反應條件應用于電子中性的N(sp3)偶聯伙伴時，效果欠佳。例如，相應哌啶產物的產率僅為26%（圖2，條目 7）。進一步研究表明，對于缺乏誘導效應的胺類底物，競爭性的產物氧化是主要問題。通過調整反應條件—包括使用NHC-2作為醇活化劑、正丙醇作為共溶劑、丁二酰亞胺作為添加劑。目標產物的產率顯著提升至68%。將優化后的條件應用于缺電子底物時，產率較初始條件略有下降（嗎啉底物的產率從78% 降至73%）。

在獲得優化反應條件后，作者建立了兩套優化反應條件—條件A適用于缺電子胺類，條件B適用于電子中性胺類—隨后對該轉化反應的適用范圍展開評估。首先考察的是醇類偶聯部分：如圖3所示，伯醇（1-2，產率分別為71%和64%）與仲醇（3-8，產率51%?74%）均能高效發生交叉偶聯反應。對于含有烷基鹵代物的醇類（這類官能團常對SN2反應及脫鹵胺化策略構成挑戰），在本反應條件下也具有良好耐受性（9-10，產率分別為51%和52%）。

此外，一系列含醛基、酮基的底物能順利轉化為脫氧胺化產物，且羰基位點未檢測到副反應（11-14，產率51%?73%），這凸顯出該方法與還原胺化、借氫反應策略的正交性。值得注意的是，多種含芳基鹵代物的醇類均能參與該轉化反應，且產率良好至優異（15-20，產率55%?75%），未觀察到催化劑對Ar?X鍵發生氧化加成的跡象，這表明催化劑的親核性有所減弱，且更傾向于對鍵能更弱的N?O鍵進行氧化加成。

最后，作者考察了含藥用相關雜環的醇類：吡嗪類醇（21，產率54%）、吡啶類醇（22-23，產率分別為66%和62%）及三嗪類醇（24，產率67%）均成功實現偶聯。此外，含吡嗪-吡唑雙雜環骨架的醇類也能轉化為相應叔胺，且產率具有合成應用價值（25，產率 44%）。

接下來，作者將研究重點轉向胺類偶聯部分：如圖4所示，多種N-羥基胺酯均可高效發生交叉偶聯反應。開鏈仲N-羥基胺（26-28、34、35，產率51%?69%）反應順利。此外，由氮雜環丁烷（36，產率63%）、吡咯烷（29和40，產率均為51%）、哌嗪（30、31、39，產率54%?60%）、哌啶（32、33、38，產率60%?72%）及螺環胺（37，產率72%）衍生的胺類也能成功參與反應。值得注意的是，該底物范圍涵蓋了近期FDA批準藥物中十大最常見氮雜環里的所有飽和環系。另外，喹啉衍生胺（41）也能生成目標產物，且產率具有合成應用價值（46%）。

為體現該轉化反應的溫和性及官能團耐受性，作者將此方法應用于多種藥物化合物及其衍生物。通過交叉偶聯反應，成功合成了非布司他（Febuxostat）的胺化類似物（42，產率54%）、阿伐那非（Avanafil）的胺化類似物（43，產率50%）及RU-58841的胺化類似物（44，產率64%），且均獲得良好產率。此外，由氟西?。‵luoxetine）衍生的復雜N-羥基胺酯（45，產率69%）和由多潘立酮（Domperidone）前體衍生的復雜N-羥基胺酯（46，產率89%）也能高效生成目標產物，且產率優異。最后，通過對含酮基的洛索洛芬（Loxoprofen）衍生物進行一步衍生化，成功高效合成了小型胺化類似物庫（47-50，產率59%?81%）。

脫氧型C?N交叉偶聯反應的可能機理如圖5A所示：醇首先與氮雜環卡賓（NHC）鹽反應生成相應加合物52。藍光照射下，激發態銥光催化劑55被加合物52選擇性還原猝滅，生成還原態光催化劑56與NHC?醇自由基陽離子，該中間體隨后去質子化得到自由基53，后者經易發生的β-斷裂反應生成碳中心自由基60。與此同時，Ni(0)物種57與N-羥基胺酯 58的N?O鍵發生氧化加成，得到Ni(II)復合物59，該復合物捕獲碳中心自由基60形成Ni(III)物種61，Ni(III)物種61發生還原消除生成C?N交叉偶聯產物63與還原態Ni(I)復合物62，還原態銥光催化劑56介導Ni(I)復合物62發生單電子還原生成Ni(0)，從而閉合兩個催化循環。

為初步驗證所提機理合理性并深入理解易氧化叔胺產物的良好耐受性，作者開展了包括化學計量研究、斯特恩?沃爾默（Stern?Volmer）淬滅實驗/電化學分析及計算研究在內的一系列實驗。首先，通過Ni(COD)2（1,5-環辛二烯合鎳）獨立合成了所推測的Ni(II)氧化加成復合物，經核磁共振（NMR）光譜表征（圖5B）后，將其置于化學計量反應條件下可生成預期的C?N偶聯產物，證明催化循環中存在Ni(II)中間體；為探究反應優先氧化NHC?加合物、而非叔胺產物發生有害氧化分解的原因，作者進行了循環伏安法研究，結果顯示NHC?醇加合物與C?N偶聯產物的氧化電勢僅存在微小差異（圖5D），說明激發態光催化劑對這兩種物種的氧化在熱力學上均有利，而反應時間進程研究進一步證實氧化選擇性源于動力學控制而非熱力學控制（延長照射時間會導致產物最終被消耗）。

為更深入理解NHC?醇加合物相對叔胺產物的選擇性氧化，作者通過斯特恩?沃爾默淬滅實驗，對比了在條件A（甲醇：甲基叔丁基醚=1:1）和條件B（正丙醇：甲基叔丁基醚=1:1）所用溶劑體系中光催化劑介導氧化反應的相對速率（圖5E），發現條件A下電子中性胺的電子轉移速率與NHC?醇加合物相當，而缺電子胺的電子轉移速率慢于NHC?醇加合物（使偶聯反應能優先于產物氧化發生），將共溶劑由甲醇換為正丙醇的條件B則會抑制電子中性胺相對于NHC?醇加合物的氧化（這一現象可通過胺自由基陽離子對溶劑化更敏感來解釋，因其共軛程度低于相應的 NHC?醇自由基陽離子，故介電常數更低的溶劑體系更有利于NHC?醇加合物的選擇性氧化）。最后，含富電子對甲氧基苯基的NHC-2?醇加合物比NHC-1?醇加合物更易被氧化，進一步提升了反應選擇性。

文章總結

在此，作者報道了一種鎳金屬光氧化還原反應平臺，可實現脂肪醇與N-羥基胺酯的交叉偶聯。該平臺通過N-自由基捕獲過程，借助一種特定設計的、具有空間位阻的鎳雙噁唑??聯吡啶催化劑，成功推動了具有挑戰性的C(sp3)?N(sp3)還原消除步驟。該方法能在溫和的光氧化還原條件下，廣泛合成對氧化劑敏感的叔胺，且具有優異的官能團耐受性。機理研究表明，反應活性通過動力學偏向性實現，這既體現了氮雜環卡賓（NHC）活化所具備的溫和條件，也提供了一種規避產物抑制的替代策略—產物抑制是光氧化還原催化中常見的挑戰，該策略對其他轉化反應也可能具有參考意義。

文章信息

Deoxygenative C(sp3)–N(sp3) Cross-Coupling Enabled by Nickel Metallaphotoredox Catalysis

Ruizhe Chen, Taehyun Kim, Noah B. Bissonnette, Robert T. Martin, Joseph R. Martinelli, Albert Cabré, and David W. C. MacMillan*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c10915

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