研究背景介紹
橋聯雙環結構（如剛性氧雜和氮雜雙環[2.2.1]烷烴）憑借其三維結構和固有環張力，已經成為藥物設計與天然產物合成中的關鍵骨架。這類結構能產生獨特的生物活性，作為藥效團時可提高靶點選擇性、代謝穩定性并減少脫靶結合。代表性藥物或天然生物活性化合物如：依非曲班、環庚草醚、斑蝥素、表巴替丁、I-BOP等均含此類結構，凸顯了橋聯雙環骨架在醫藥、農藥和天然產物化學中的研究價值。
雙環烯烴一直是有機合成研究的焦點，氧雜/氮雜雙環烯烴易通過Diels-Alder反應制備，固有環張力使得其具備高反應性。前期報道較多的不對稱開環反應為天然產物全合成提供了高效路線，但對于雙環核心結構的破壞，限制了其在直接構建保留雙環骨架的復雜結構中的應用。相比之下，環保留加成策略可在不損害雙環骨架結構完整性的前提下直接對其進行功能化，為構建復雜雙環體系提供了更直接的途徑。
近年來，金屬氫化物介導的烯烴氫烷基化已成為合成復雜化合物的重要工具。特別是鈷氫催化即使在缺乏螯合導向基團的底物中也能實現優異的立體控制，凸顯了其在不對稱C(sp3)?C(sp3)偶聯中的獨特優勢。中國科學技術大學精準智能化學全國重點實驗室、化學與材料科學學院傅堯教授、陸熹副教授團隊長期從事金屬氫催化烯烴高值轉化研究，發展了多種選擇性控制新策略（Nat. Catal. 2021, 4, 901; Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-025-01885-x; Nat. Synth. 2024, 3, 1134; Nat. Synth. DOI: 10.1038/s44160-025-00857-w等）。
近日，該研究團隊與安徽農業大學操海群教授團隊合作，開發了豐產金屬鈷催化的雙環[2.2.1]烯烴不對稱氫烷基化反應。該轉化保留了氧雜或氮雜雙環骨架，立體選擇性地構建了叔碳手性中心（最高 99% e.e.）。該方法對多種雙環烯烴及烷基親電試劑展現出優異的兼容性。研究人員利用該策略，合成了一系列含雙環骨架的新型抗真菌先導化合物，部分化合物對核盤菌表現出強效抑制活性。該項研究成果發表在國際期刊《美國化學會志》(Journal of the American Chemical Society)。
圖1. 氧雜/氮雜雙環烯烴不對稱氫烷基化反應。圖片來源：JACS
底物拓展及合成應用
該反應對多種雙環烯烴表現出廣泛兼容性：二酯取代、二烷基醚取代、酰亞胺取代以及苯并氧雜雙環烯烴都能以高產率和高對映選擇性生成對應產物；單晶X射線衍射證實產物立體化學構型與配體構型直接相關，印證手性配體可實現絕對立體控制對映選擇性。值得一提的是，當兩個橋頭位置被甲基取代時，產物的對映選擇性尤其突出（99% ee），這為傳統方式難以合成的五取代氧雜雙環骨架提供了高效的合成途徑。此外，雖然大多數底物為exo-構型，endo-構型雙環烯烴同樣能夠順利反應，能以中等收率和高對映選擇性得到產物。
圖2. 底物拓展。圖片來源：JACS
該反應對于含不同取代基以及復雜藥物分子修飾的烷基碘化物也展現出良好的兼容性，在天然或藥物活性分子后期修飾中具有顯著應用潛力。二甲酰亞胺類殺菌劑（如菌核凈、腐霉利）是一類重要的廣譜抗真菌劑，對核盤菌、灰霉菌及相關植物病原菌具有強效活性。研究團隊將烷基取代氧雜雙環核心引入二甲酰亞胺活性骨架，合成了一系列手性二甲酰亞胺抗菌分子衍生物。
體外抗核盤菌活性評估顯示，該結構修飾策略在多數情況下能夠顯著提升原本活性較弱的母體骨架的抗真菌效力，部分化合物甚至表現出強效抗真菌活性，超過商業殺菌劑菌核凈。更重要的是，該立體發散合成策略能夠有效制備目標化合物的兩種對映異構體，抗真菌實驗證實產物絕對構型對抗真菌效力存在影響。
圖3. 底物拓展及應用展示。圖片來源：JACS
DFT計算
研究團隊通過密度泛函理論（DFT）計算系統探究了Co(I)-H催化氫烷基化反應機理。結果顯示，中間體IM3T經歷連續的鹵素攫取（TS2T）、自由基捕獲及還原消除（TS3T）生成目標產物。值得注意的是，由于金屬氫插入過程中表現出顯著的立體選擇性，TS1T被確定為選擇性決定過渡態。對關鍵過渡態（TS1AT、TS1BT和TS1CT）的比較分析表明，其能量勢壘的差異趨勢源于配體與底物在空間結構和相互作用上的不同。Exo側插入過渡態（TS1AT、TS1BT）因空間位阻較小且存在穩定的 C-H?O 相互作用而更具優勢；而endo側插入過渡態TS1CT則需克服更大空間位阻，TS1AT優于TS1BT的原因則進一步歸結于其C-H?H-C相互作用。
圖4. DFT計算結果。圖片來源：JACS
總結
研究團隊開發了鈷催化雙環[2.2.1]烯烴對映及非對映選擇性氫烷基化反應。該方法能在保留氧雜/氮雜雙環核心骨架結構的同時實現手性叔碳中心的高效和精準構建。機理研究表明，烯烴的氫金屬化是選擇性決定步驟，催化劑與底物間的空間位阻作用和非共價相互作用共同決定了產物的立體選擇性。該方案展現出通用性，能夠兼容結構多樣的雙環烯烴和烷基親電試劑，為構建具有復雜立體化學的含橋聯雙環結構活性分子提供了高效方法。
文獻信息：
Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroalkylation of Oxa- or Azabicyclic Alkenes
Xu-Yang Liu?, Jia-Wang Wang?,*, Deguang Liu?,*, Jun Liu, Can Zhao, Yao Chen, Peng-Jie Yang, Zi-Li Ren, Quan Gao, Yan Li, Xi Lu*, Hai-Qun Cao*, Yao Fu*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c13397
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