近日，美國加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組報(bào)道了一種銥催化丙二酸酯與三取代烯丙基親電底物的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了一系列具有全碳四元立體中心分子的構(gòu)建。該策略具有反應(yīng)條件溫和、收率高、對映選擇性高等特點(diǎn)。此外，通過后期的衍生化實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c02960）。

無環(huán)全碳四元中心的對映選擇性構(gòu)建是有機(jī)合成化學(xué)中一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題。由于具有出色的支鏈區(qū)域選擇性，Ir催化不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)已成為構(gòu)建無環(huán)立體中心的有效方法。雖然已報(bào)道了相關(guān)對映選擇性構(gòu)建三級立體中心的例子，但對于全碳四元立體中心的構(gòu)建，仍有待進(jìn)一步的探索。2021年，Carreira課題組報(bào)道了Ir催化硅基乙烯酮縮醛親核試劑與三級烯丙醇親電試劑的反應(yīng)，并合成了對映體富集的四元化合物（Figure 1A）。2018年，BrianM. Stoltz課題組開發(fā)了一種通過Ir催化構(gòu)建全碳四元中心的例子（Figure 1B）。

受此啟發(fā)，美國加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組報(bào)道了一種銥催化丙二酸酯與1,1',2-三取代烯丙基親電子試劑的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，并成功實(shí)現(xiàn)了一系列具有全碳四元立體中心分子的構(gòu)建（Figure 1C）。

首先，作者以1a與2a作為模型底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，以[Ir(COD)Cl]2為催化劑，(Sa)-L1為配體，NaHMDS為堿，ZnI2為Lewis酸，同時(shí)加入TBD，可在THF溶劑中于21 ℃下反應(yīng)，從而獲得83%收率的產(chǎn)物3a，ee為97%。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，作者對丙二酸酯親核底物的適用性進(jìn)行了研究（Scheme 1A）。當(dāng)以丙二酸二甲酯為底物時(shí)，可獲得97% ee的產(chǎn)物3b，但收率降低至69%。當(dāng)使用含有i-Pr或t-Bu取代的丙二酸酯為底物時(shí)，可獲得90% ee的產(chǎn)物3c與3d，收率為54-56%。然而，對于三取代的丙二酸酯4a以及其他穩(wěn)定的碳親核試劑（4b和4c），在上述條件下，均未能順利進(jìn)行反應(yīng)。

其次，作者對芳基親電底物的適用性進(jìn)行了研究（Scheme 1B）。2-萘基取代的親電底物，可獲得97% ee與79%收率的產(chǎn)物5。芳基對位含有強(qiáng)吸電子基（-CF3和-NO2）的親電底物，可獲得高收率與高對映選擇性的產(chǎn)物6a和6b。芳基對位含有供電子基的親電底物，可獲得中等至高收率和優(yōu)秀對映選擇性的產(chǎn)物8a和8d。芳基間位含有氯與甲基取代的親電底物，也是合適的底物，如9a和9b。含有色滿酮和吲哚衍生的雜環(huán)取代的親電底物也與體系相容（如11a和11b），但含有3-吡啶基取代的親電底物的對映選擇性較差（11c）。對于更為復(fù)雜的分子，也同樣適用于該體系，如10。然而，對于芳基鄰位含有氯取代的親電底物（12）以及含有乙基取代的親電底物（13），反應(yīng)結(jié)果均較差。

緊接著，一系列更具挑戰(zhàn)性的烷基取代親電底物（2t-2v），也均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物14a-14c，收率高達(dá)63%（Scheme 2）。同時(shí)， Stoltz課題組前期報(bào)道了2-甲基丙二腈與碳酸苯乙酯反應(yīng)形成不可分離混合產(chǎn)物15，收率為65%，ee為84%。Carreira課題組則報(bào)道了環(huán)丙基取代的三級烯丙醇親電底物與硅基乙烯酮縮醛反應(yīng)，獲得94% ee的丙二烯化合物16。

隨后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。研究表明，3a經(jīng)皂化-脫羧串聯(lián)過程后，可獲得35%收率的β-四元酸化合物18。3a經(jīng)Lemieux?Johnson氧化，可獲得66%收率的α-四元醛化合物19。3a經(jīng)甲基化反應(yīng)，可獲得43%收率且具有雙四元中心的化合物20。3a經(jīng)氫化鋁鋰還原后，可獲得67%收率的1,3-二醇化合物21。

同時(shí)，作者利用該反應(yīng)進(jìn)行了天然產(chǎn)物的合成。8b經(jīng)皂化-脫羧后，可獲得65%收率的β-四元酸化合物22a（Scheme 4）。22a經(jīng)Fischer酯化后，可獲得69%收率的乙酯化合物22b。最后，作者利用對映體富集的22b實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物sporochnols A-C的形式不對稱合成。

總結(jié)：

美國加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組報(bào)道了一種銥催化不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，并成功合成了一系列對映體富集的無環(huán)β-四元羰基化合物。該策略具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、對映選擇性高等特點(diǎn)。此外，通過后期的衍生化實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

論文信息：

Ir-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Dialkyl Malonates Enabling the Construction of Enantioenriched All-Carbon Quaternary Centers

Farbod A. Moghadam,§ Elliot F. Hicks,§ Zachary P. Sercel, Alexander Q. Cusumano, Michael D. Bartberger, and Brian M. Stoltz*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02960

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