在藥物研發領域，利用分子骨架的多樣化來改善性能是藥物設計和新藥開發的關鍵，不過，該過程通常需要費時費力費錢的從頭合成。近年來，生物電子等排取代已成為修飾現有生物活性化合物的重要工具，特別是苯并氮硼烷作為萘的電子等排體引起了廣泛關注（圖1a），它們通常比母體萘分子具有更好的代謝穩定性和水溶性，這可能是由于氮硼烷的NH基團可以作為氫鍵供體，從而與蛋白質更好地結合（圖1b）。然而，迄今為止僅有少量報道能實現BN電子等排體的合成，并且大多數僅限于BN-1,2-氮雜硼萘烷異構體（又稱為2,1-硼氮雜萘）。相比之下，其區域翻轉結構BN-2,1-氮雜硼萘烷（或1,2-硼氮雜萘）的合成報道卻較少，例如： 2015年，崔春明課題組通過苯乙基亞胺、丁基鋰和鹵代硼烷之間的反應獲得氮雜硼中間體，再進行親電環化便能獲得1,2-硼氮雜萘（J. Org. Chem., 2015, 80, 3737-3744，圖1c）；去年，董廣彬課題組在ZnBr2的存在下，利用胺、二溴硼烷和環丙基酮的三組分兩步反應合成了單環1,2-硼氮雜環（Nat. Chem., 2024, 16, 269-276, 圖1d）。

近日，印度中央藥物研究所的Ravindra Kumar研究團隊報道了有機催化的三組分（簡單易得的酮、2-甲酰基芳基硼酸和TMSN3）偶聯反應（圖1e），通過環烷酮或酮的[1,2]-遷移和擴環過程，模塊化地合成了一系列環稠合BN電子等排體和BN-2,1-氮硼雜萘（高達58種）。對照實驗和密度泛函理論計算表明該反應是通過[1,2]-C-C/C-H遷移進行的，這類似于Wolff重排。相關成果發表在Nature Chemistry 上。

圖1. 背景介紹及本文工作概述。圖片來源：Nat. Chem.

如圖2a所示，作者假設該反應是通過以下過程進行：首先，酮1和苯基硼酸2的活性甲酰基經亞胺/烯胺催化形成羥醛縮合產物I，再與疊氮化物進行[3+2]環加成反應并生成螺環二氫三氮唑II。此時，硼的親氮性能否通過N2釋放形成穩定的B-N鍵？若能形成，那么中間體III的環張力會通過[1,2] C-C遷移形成[2,1]-苯并氮硼烷（3和3′），或者通過螺環氮丙啶的形成來實現。

為了驗證這一假設，作者選擇環丁酮1a、2-甲酰基苯硼酸2a和TMSN3為模板底物對反應條件進行優化（圖2b），結果顯示在20 mol%吡咯烷的存在下能以81%的產率形成環戊酮稠合[2,1]-硼氮雜萘3a（NMR和X-射線衍射分析證實其結構）而非3a′，同時對照實驗表明吡咯烷對于該反應至關重要。

圖2. 反應設計及條件優化。圖片來源：Nat. Chem.

在最優條件下，作者對環狀酮的底物范圍進行了考察（圖3），結果顯示中至大環酮（n=5-8）能以25-77%的產率得到相應的1C擴環（n=6-9）稠合氮硼烷（3b-3e）。其次，作者還探索了生物活性骨架（如：2-吲哚酮、2-香豆酮）的底物適用性，發現2-吲哚酮能夠有效地進行1C擴環，并以84-90%的產率獲得喹啉酮稠合氮硼烷（4a-4h），特別是該過程無需柱色譜分離，同時還能耐受游離NH和N-烷基吲哚酮。類似地，2-香豆酮也能以良好的產率（52-65%）轉化為相應的香豆素環稠合氮硼烷（5a-5c）。

圖3. 環狀酮/酰胺/酯的底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.

接下來，作者研究了非環狀酮的反應效果（圖4），結果顯示丙酮（6a）、丁酮（6b）、2-己酮（6c）、環丙基甲基酮（6d）、丙酮酸甲酯（6e）、5-氧代己酸（6f）、丙酮酸（6g）均能兼容該反應，以中等至良好的產率（30-74%）獲得所需產物，盡管丙酮酸甲酯（6e）進行反應時生成了相應的酯交換產物——氮硼烷乙酯。其次，苯乙酮在標準條件下進行反應時僅產生痕量的所需產物6h，為此作者對反應條件進行稍加修改（吡咯烷（300 mol%）、TMSN3（5 equiv）），最終以78%的產率（分離產率：75%）獲得6h，特別是6h還能進行4.4 mmol規模反應（0.8 g，產率：72%）。

類似地，一系列帶有不同供/吸電子基團的芳香酮（6h-6ze）、多環芳香和雜芳基甲基酮（6r-6v）甚至不同基團取代的2-甲酰基芳基硼酸（6w-6zc）均能順利地轉化為相應的氮硼烷，特別是1,4-二乙酰苯（6zd）和1,3-二乙酰苯（6ze）分別以76%和65%的產率合成雙氮硼烷。值得一提的是，吸電子基團取代的芳香酮（14 h，80°C）要比供電子基團取代的芳香酮（22-36 h，90°C）反應速率更快，這說明該反應可能是通過亞胺/烯胺化學形成烯醇化物進行的。另外，作者還研究了[1,2]-芳基（6zf-6zi）和烷基（6zj-6zm）遷移，并以中等至良好的產率獲得相應產物，甚至非典型抗精神病藥齊拉西酮（7a）和生物活性化合物（如：雌酮（7b）、降樟腦（7c））也能實現這一轉化，進一步展現出該方法的實用性。

圖4. 非環狀酮和藥物分子的底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.

為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗。具體而言：1）將羥醛中間體8（由2-甲酰基苯硼酸和苯乙酮的Wittig葉立德反應制備而成）和苯并氧硼烷10（由8轉化而成）置于標準條件下進行反應時，分別以68%和36%的產率獲得所需產物6h（圖5a、5b），同時沒有觀察到Michael加成產物9，這說明8可能是6h形成的主要甚至唯一中間體；2）無吡咯烷時，這些中間體（8或10）無法進行反應（圖5c），進而表明吡咯烷在后續轉化（8或10→6h）中起著關鍵作用；3）2a與丙酮-d6在干燥的二噁烷中進行反應時得到了產物11（D:H=1:1，圖5d），這表明丙酮-d6的CD3基團發生了[1,2]-氘遷移；4）當中間體8（圖5e）、10（圖5f）以及苯乙酮和2-甲酰基苯硼酸（圖5g）分別在標準條件下于45 ℃進行反應時，中間體8和10的反應速率更快，這說明第一步（即中間體8或10的形成）反應最慢；5）分子離子峰（Int A/A′）的表征表明形成了烯基或苯基硼酸酯加合物8和10（圖5h）。

圖5. 控制實驗和機理研究。圖片來源：Nat. Chem.

另外，作者還進行了密度泛函理論（DFT）計算（圖6a），并基于此提出可能的反應機理（圖6b）：首先，酮1和吡咯烷、苯基硼酸2的活性甲酰基原位形成亞胺化合物A，A的烯基與TMSN3進行[3+2]環加成反應并得到螺環二氫三氮唑B，該過程的區域選擇性主要由動力學控制（能量差為49.3 kJ mol-1）。由于硼的親電性，中間體B會形成B-N鍵并得到橋聯型中間體C，同時消除Me3Si-OH。隨后，不穩定的二氫三氮唑C開環、釋放N2并形成卡賓或重氮型中間體D，D經[1,2]-C-C或C-H遷移（類似于Wolff型重排）得到中間體E，特別是[1,2]-遷移是由熱力學穩定的氮硼雜萘E的形成驅動的。最后，E經水解便可得到所需產物。

圖6. 計算研究及可能的反應機理。圖片來源：Nat. Chem.

總結

Ravindra Kumar研究團隊報道了有機催化的酮、2-甲酰基芳基硼酸和TMSN3的三組分偶聯反應，以中等至較好的產率合成了一系列環稠合BN電子等排體和BN-2,1-氮硼雜萘。對照實驗和密度泛函理論計算表明該反應通過[1,2]-C-C/C-H遷移進行，這類似于Wolff重排。總之，該反應不僅高效、可規模化，而且底物范圍廣、官能團耐受性好，同時還能將藥物分子和生物活性化合物轉化為潛在的高價值氮硼烷同系物。

文獻信息：

Organocatalysed three-component modular synthesis of BN isosteres and BN-2,1-azaboranaphthalenes via Wolff-type rearrangement

Akansha Singh, Ruchir Kant, Mary Grellier, Ravindra Kumar

Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01938-1

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