二芳醚結構在天然產物、藥物分子以及高分子材料中具有重要地位，其高效合成對藥物和材料科學均十分關鍵。而在未保護羥基存在的情況下實現 C(sp2)–O鍵的化學選擇性構建依舊是一項巨大的挑戰，原因在于酚類化合物固有的氧化敏感性，以及酚類與脂肪醇之間顯著的酸性差異。傳統的 Ullmann 反應（銅催化）和鈀催化偶聯是主要的合成手段，但由于金屬–氧強相互作用，常需高溫，限制了效率與底物適用性。近年來，光催化與電化學方法的發展，使鎳在單電子轉移過程中的多價態特性得以利用，從而在較溫和條件下實現還原消除。然而，酚類底物因親核性不足或酚鹽易被氧化分解，相關反應仍具挑戰。鎳絡合物在反應中的復雜行為、配體調控效應及假鹵素配合物的特殊性質，也進一步增加了難度。
近日，武漢大學易紅、雷愛文、張恒團隊設計提出了一種電化學激活的鎳催化體系，利用醋酸根離子（OAc-）調控鎳的氧化還原循環，促進氧化加成、加速配體交換并抑制酚類底物的副反應，從而有效提升還原消除效率與反應選擇性。機理研究表明，OAc-可能與酚羥基及NiII中心形成六元環中間體，穩定并加速反應過程。進一步，通過改變堿（NaOAc與DMAP的切換），可在芳基鹵化物與酚類或醇類底物之間實現可編程的化學選擇性調控。
作者首先以4-溴苯甲腈基和4-(2-羥基乙基)苯酚為起始原料，發現在沒有添加NaOAc的條件下二芳基醚產物僅以19%的分離收率獲得，同時芳基烷基醚的分離收率達到30%。這一結果表明在該體系中醇羥基發生偶聯的競爭性更為顯著，且產物選擇性偏低。在加入25 mol%的NaOAc后，反應性能得到了顯著提升。產物二芳基醚在該條件下以80%的收率順利獲得，且反應的化學選擇性優異，僅檢測到痕量的芳基烷基醚產物。當DMAP的作為添加劑時，芳基烷基醚的收率能達到69%，產物選擇性為12:1。
圖1. 反應條件篩選
在得到最優的反應條件后，作者對此轉化的底物兼容性進行了考察（圖2）。發現一系列酚類化合物和芳基鹵化物/β-溴代苯乙烯都是合適的底物，能夠以中等到優秀的產率得到相應的二芳醚產物。此外，該方法還適用于含有脂肪醇基團的酚類化合物的芳基化反應。為了進一步驗證該電化學醚化策略在化學選擇性控制方面的突出優勢，作者選取了幾種結構中同時含有酚羥基和脂肪醇羥基的多官能底物，開展了針對性的選擇性C–O偶聯實驗（圖2）。與傳統方法相比該電化學體系對多官能底物具有良好的位點選擇性調控能力，充分展示了通過調節添加劑種類實現選擇性轉化的可操作性與靈活性，進一步凸顯了該策略在精確構建復雜分子中的應用潛力。
圖2. 選擇性酚/醇類的芳基化
為了更好地理解OAc-在鎳催化電化學 C–O 偶聯中的作用，作者采用了首先采用了方波伏安法（SWV）對反應體系進行了研究。SWV通過測量正反脈沖電流的差值來增強催化電流信號，可以更精確地評估鎳氧化態的變化。如圖3所示，相較于循環伏安曲線。方波伏安法掃描出的曲線顯示出更清晰的鎳價態變化信號。利用這一特性，作者進一步探討了NaOAc在催化體系中的作用。證實了OAc-可作為類鹵素配體，改變了鎳的配位環境。此外，利用SWV還能夠有效區別出單配位和雙配位鎳絡合物。在4-溴苯甲腈滴定實驗中，作者發現隨著4-溴苯甲腈濃度的增加，–1.42 V的電流響應顯著增強，而–1.17 V的峰電流保持不變。這一結果強有力地證明了與OAc-配位的鎳物種在芳基鹵化物的氧化加成中表現出更高的催化活性。
圖3. 方波伏安實驗探究醋酸鈉對鎳催化劑的電化學行為影響
作者還利用原位電化學質譜首次捕捉到了低價鎳與芳基溴化物經氧化加成生成的中間體（圖4）。在0–0.3 min的初始階段（未施加電解電壓），檢測到m/z = 273.0164的[NiIIbpy(OAc)]+信號，該信號由催化物種B失去OAc-獲得。隨后在施加持續電壓0.3 min后，檢測到m/z = 316.0374的[ArNiIIbpy]+物種，其來源于芳基溴化物的氧化加成。離子流色譜顯示，[Ar–NiIIbpy]+物種隨著電壓的施加顯著積累，表明其生成是電解驅動的。
圖4. 鎳催化物種的在線質譜研究
接著，作者對合成的NiII complex [L'(Ar)NiII–Br]配合物進行了方波伏安測試（圖5）。發現加入NaOAc后，[L'(Ar)NiII–OAr']的氧化電流顯著增強。繼續添加 NaOAc 時，氧化電位進一步移動至 0.67 V，并在 0.2 V 出現了一個新的峰，這可能表明 NiIII發生還原消除后累積的 NiI 物種被氧化。這些結果表明，NaOAc 加速了 [L'(Ar)NiII–Br] 向 [L'(Ar)NiII–OAr'] 的轉化，并促進其進一步氧化為 [L'(Ar)NiIII(X)–OAr']。另一方面，NaOAc 可能通過配位效應降低NiII/NiIII轉變的氧化電位。NaOAc 的這種雙重功能可能減輕了酚類底物的氧化降解，從而合理解釋了該體系對多種酚類底物的廣泛兼容性。
圖5. NiII complex的方波伏安實驗
最后，作者進行了 DFT 計算（圖6）。起始底物與 LNi0結合形成中間體 Int 1，該中間體隨后經構象轉變生成過渡態 TS 1。在氧化加成后，高效生成中間體 E，其 ΔG 為 –37.5 kcal/mol。中間體 E 隨后與 OAc- 發生配體交換，形成中間體 F，其自由能僅為 3.0 kcal/mol。接著，在醋酸根的輔助下，醋酸根、酚羥基和鎳中心之間形成穩定的六元環過渡態 TS 2，其活化自由能僅為 9.5 kcal/mol。該相互作用促進了通過 TS 2 的去質子化過程，從而得到中間體 G。相比之下，醋酸根、醇羥基和鎳中心之間形成的六元環過渡態 TS 2' 穩定性較差，其活化能更高（13.1 kcal/mol），且后續去質子化的能壘也相對更高。因此，與醋酸根的相互作用有效降低了整個反應路徑的活化能，從而通過優先促進芳基鹵化物與酚類的偶聯來提升反應選擇性。在形成中間體 G 之后，低價鎳物種通過電化學氧化轉化為高價鎳中間體 H。最后，高價 NiIII物種經由過渡態 TS 3 發生還原消除，生成二芳醚產物 3，同時釋放相應的 NiI物種。
圖6. DFT計算推測的可能反應路徑
綜上所述，作者成功開發了一種基于配對電解策略的電化學鎳催化平臺，實現了芳基鹵化物與酚類或脂肪醇之間可切換且選擇性的 C(sp2)–O 偶聯，顯著提升了產物的特異性。結合方波伏安法（SWV）與密度泛函理論（DFT）的機理研究表明，OAc- 有助于形成穩定的六元環中間體，從而促進配體交換與還原消除的高效發生。值得注意的是，通過堿調控的選擇性還可實現脂肪醇的選擇性芳基化，從而建立起一個能夠順序實現酚類與醇類交叉偶聯的平臺。這些進展拓展了鎳催化與電化學合成的研究邊界，為選擇性 C–O 鍵構建提供了一種強有力的工具。
這一成果近期發表在Journal of American Chemistry Society 上，文章的第一作者是武漢大學博士研究生朱書祥，易紅研究員、雷愛文教授、張恒副教授為論文通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、武漢大學等的支持。
論文信息：
Unveiling the Switchable Chemoselectivity Mechanism in Electrochemical Nickel-Catalyzed C(sp2)–O Coupling of Phenols and Aliphatic Alcohols
Shuxiang Zhu, Zhipeng Guan, Yanlong Liu, Heng Zhang*, Aiwen Lei*, and Hong Yi*
J. Am. Chem. Soc. 2025. DOI: 10.1021/jacs.5c07188
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