近日，美國埃默里大學(xué)Huw M. L. Davies團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種通過兩步串聯(lián)卡賓反應(yīng)，成功合成了2-取代雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCPs）羧酸酯。首先，在二銠催化劑作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，生成雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）。其次，光誘導(dǎo)生成的三重態(tài)卡賓對雙環(huán)[1.1.0]丁烷中高張力的C-C鍵進(jìn)行雙自由基加成反應(yīng)。利用上述的策略，可以良好至中等收率制備了多種新型2-取代雙環(huán)[1.1.1]戊烷衍生物。此外，作者還開發(fā)了一種一鍋兩步的串聯(lián)策略，以兩類不同的重氮化合物為起始原料，高效制備雙環(huán)[1.1.1]戊烷。計(jì)算結(jié)果表明，反應(yīng)涉及三重態(tài)卡賓中間體加成至雙環(huán)[1.1.0]丁烷中C-C鍵的過程。同時，芳基取代基對穩(wěn)定雙自由基中間體至關(guān)重要，這是實(shí)現(xiàn)雙環(huán)[1.1.1]戊烷高效合成的關(guān)鍵因素。

相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c09039）。

近年來，雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCPs）因其可作為苯環(huán)的生物電子等排體，已成為備受追捧的骨架（Scheme 1）。同時，增加C(sp3)單元通常能改善這些靶標(biāo)分子的藥理學(xué)特性。因此，開發(fā)簡便制備BCPs砌塊的方法，備受關(guān)注。前期，化學(xué)家們已開發(fā)多種制備1,3-二取代BCPs的方法，但對于1,2-二取代或1,2,3-三取代BCPs的制備（其可作為鄰位或間位取代苯環(huán)的生物電子等排體），卻較少有相關(guān)的研究報道。目前，對于制備1,2,3-三取代BCPs的方法，常存在反應(yīng)步驟過長、底物范圍較窄等弊端。

（Scheme 1，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

近年化學(xué)家們已開發(fā)出多種雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs，1）的C?C官能團(tuán)化方法，構(gòu)建了多種擴(kuò)環(huán)雙環(huán)骨架。其中，將BCBs轉(zhuǎn)化為BCPs的策略，備受關(guān)注（Scheme 2A）。同時，當(dāng)使用金屬卡賓中間體與單取代BCBs反應(yīng)時，該反應(yīng)會斷裂，生成共軛二烯產(chǎn)物（Scheme 2B）。然而，上述的策略均需預(yù)先制備BCBs（其穩(wěn)定性較差，制備過程較為困難）。近日，美國埃默里大學(xué)Huw M. L. Davies團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種通過兩步串聯(lián)卡賓反應(yīng)直接構(gòu)建BCPs的方法，涉及銠催化環(huán)丙烷化以及三重態(tài)卡賓對上述生成的BCBs進(jìn)行C?C官團(tuán)能化的過程（Scheme 2C）。

（Scheme2，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以重氮乙酸乙酯衍生物（13）與3-苯基雙環(huán)[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯（14）作為模型底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Ir(ppy)?作為光催化劑，440 nm 藍(lán)色LED作為光源，CH?Cl?作為溶劑，在22 ℃下反應(yīng)，可以50%的收率得到BCP產(chǎn)物15。

（Table 1，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，通過不同的優(yōu)化條件，一系列不同取代的重氮乙酸酯，均可與3-苯基雙環(huán)[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯（14）順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-24，收率為24-77%。其次，含有萘基與不同電性取代芳基的BCBs，均可與重氮乙酸乙酯衍生物反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-30，收率為39-77%。然而，三重態(tài)卡賓對芳基雙環(huán)丁烷的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)存在明顯的結(jié)構(gòu)局限性。當(dāng)使用異丙基重氮乙酸酯等三級烷基重氮乙酸酯時，反應(yīng)產(chǎn)率極低。而使用重氮酮或重氮乙酰乙酸酯時，則完全無產(chǎn)物生成。此外，缺乏吸電子基團(tuán)的卡賓前體也無法得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物。

（Table2，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為評估芳基取代基在這些擴(kuò)環(huán)反應(yīng)中的重要性，作者合成了單取代BCB（31），并使其在相同反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)（Scheme 3）。有趣的是，該反應(yīng)的主要產(chǎn)物是環(huán)丙烷衍生物33，其可能源自二烯中間體32（由BCB分子中兩個環(huán)同時斷裂生成），而剩余質(zhì)量平衡部分則回收得到未反應(yīng)的BCB（31）。

（Scheme 3，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的實(shí)用性，作者以兩類不同的重氮化合物為起始原料，通過一鍋兩步的串聯(lián)策略，高效制備一系列雙環(huán)[1.1.1]戊烷產(chǎn)物15、16、18、20、22-24、34和35，收率為13-69%（Table 3）。

（Table 3，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為深入理解上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及C-C活化反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的采用密度泛函理論（DFT）計(jì)算研究（Figure 1）。首先，在光催化劑的能量轉(zhuǎn)移路徑作用下，重氮化合物13被激發(fā)至其三重態(tài)313。隨后，釋放氮?dú)猓筛叻磻?yīng)活性的三重態(tài)卡賓配合物3I。配合物3I對雙環(huán)丁烷14的加成反應(yīng)（優(yōu)先發(fā)生在C-C鍵的酯基側(cè)），形成三重態(tài)雙自由基中間體3II。中間體3II通過系間竄躍轉(zhuǎn)變?yōu)閱尉€態(tài)雙自由基中間體1II。值得注意的是，自由基重組是成功生成BCP（15）的關(guān)鍵步驟。

（Figure 1，圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國埃默里大學(xué)Huw M. L. Davies團(tuán)隊(duì)報道了一種通過光敏卡賓加成至雙環(huán)[1.1.0]丁烷中的策略，實(shí)現(xiàn)了2-取代雙環(huán)[1.1.1]戊烷的簡便合成。該策略適用于多種重氮卡賓前體，可構(gòu)建具有藥物開發(fā)潛力的新型BCPs骨架。研究表明，將卡賓反應(yīng)活性從單線態(tài)切換至三重態(tài)，開辟新的反應(yīng)途徑，有望推動光敏卡賓化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。此外，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了一鍋法串聯(lián)反應(yīng)的可行性，即通過銠催化實(shí)現(xiàn)雙環(huán)[1.1.0]丁烷的環(huán)化，繼而經(jīng)光催化生成目標(biāo)產(chǎn)物。最后，理論計(jì)算證實(shí)三重態(tài)卡賓是該反應(yīng)的關(guān)鍵活性中間體。

論文信息：

Direct Synthesis of Bicyclo[1.1.1]pentanes by Sequential C=C, C-C Functionalization Reactions

Joshua K. Sailer, Duc Ly, Djamaladdin G. Musaev, Huw M. L. Davies

J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.5c09039

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